在日本战国时代的1504年（永正元年），信浓国中部统治者小笠原氏旗下的岛立贞永在松本城现址上构筑深志城。后来甲斐的武田氏攻入，小笠原一族没落，深志城被纳入武田氏的领地。1582年（天正十年）武田氏灭亡，小笠原贞庆投入德川家康麾下，重新领有此城并进行大整修，兴建了本丸、二之丸和三之丸等城郭，并改名为松本城。

1590年（天正十八年），丰臣秀吉为了削减德川家康的势力，将德川家移封到关东，小笠原氏也跟着移封到下总古河。松本一地则改封给由德川家出奔到丰臣家的石川数正。石川数正、康长父子以松本城为松本藩的居城，兴建天守、城郭和城下町，确立了松本城的规模。

松本藩自石川家后历经六度改易，依次由小笠原家、户田松平家、越前松平家、堀田家、水野家和户田松平家入主，皆以松本城为居城。

1727年（享保十二年）本丸御殿失火烧毁，并未重建，此后以二之丸作为藩政中心。